分子靶向治疗：为肝癌患者带来新的希望

原发性肝癌（主要为肝细胞癌，HCC）恶性程度高，极易发生早期播散和转移。我国原发性肝癌多伴有严重肝硬化，往往存在肝功能失代偿。而且相当部分的原发性肝癌为多中心发生，手术切除率低和复发率高是制约肝癌根治性治疗的关键。对于不能根治、特别是发生转移的肝癌患者，采用多种非手术治疗方法及其综合应用进一步提高疗效仍是探索的重点，其中分子靶向治疗是当今肿瘤临床研究最活跃的领域之一，尤为令人关注。

HCC靶向治疗的分子基础

分子靶向治疗是针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗，主要包括信号转导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗（反义癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因－病毒治疗）等方面。研究表明，HCC组织中表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号转导通路均呈高表达，在HCC的发生发展进程中起重要作用，因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。

HCC分子靶向治疗的临床研究

索拉非尼（Sorafenib）治疗HCC是近年分子靶向治疗的重大进展。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，一方面通过抑制Raf-1激酶和B-Raf激酶，从而抑制ERK的磷酸化进而抑制整个MAPK通路信号的转导，抑制肿瘤细胞增殖；另一方面还可以抑制细胞表面的VEGF-2、VEGF-3、VEGF-3、PDGFR-β、Flt-3和c-KIT受体的自身磷酸化因而影响下游酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤新生血管生成，而这些受体下游的主要激酶链同样是MAPK通路，所以索拉非尼可以达到双重抑制MAPK信号转导通路。在欧美国家及其后在以我国为主的亚太地区各自进行的多中心随机双盲对照治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验均证实索拉非尼治疗组的中位总生存（OS）和中位至进展时间（TTP）显著延长。与欧美患者相比，亚太地区患者多为HBV感染、多结节肿瘤、病期更晚、肺转移更多，但这两项大规模多中心临床研究取得了基本一致的临床结果。索拉非尼治疗欧美和亚太地区晚期HCC患者的中位OS分别延长44%和47%，TTP分别延长74%和73%，两者的风险比均相似（OS分别为0.69和0.68，TTP分别为0.58和0.57），严重不良反应的发生率也相似，且大多安全耐受。两项研究及其亚组分析比较显示索拉非尼在不同人种、不同地域、不同肝病背景、不同病期、不同程度血管浸润和远处转移的HCC患者均能取得相似疗效。目前正在进一步探索索拉非尼与其他抗肿瘤治疗联合应用，包括与化疗药物（阿霉素、5-氟尿嘧啶、尿嘧啶替加氟、卡培他滨等）或其他分子靶向药物（埃罗替尼，Erlotinib）联合治疗晚期HCC、与肝动脉化疗栓塞或药物缓释微球（DEB）联合治疗中期HCC、以及根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗预防复发等途径。索拉非尼长期应用的安全性和远期疗效也在观察中。

除了索拉非尼，其他分子靶向药物治疗HCC的临床研究也取得了初步疗效。目前已完成舒尼替尼（Sunitinib，靶向VEGFR和PDGFR）、Brivanib（靶向VEGF和FGF信号通路）、Linifanib（ABT-869，靶向VEGFR和PDGFR）、贝伐单抗（Bevacizumab）＋埃罗替尼等治疗肝癌的Ⅱ期临床试验和依维莫司（Everolimus， 靶向Akt/mTOR信号转导通路）、Pazopanib（GW786034，靶向VEGFR、PDGFR和c-Kit）等治疗肝癌的Ⅰ期临床试验。

分子靶向治疗的深入探索

EGFR是目前研究最多的分子靶点。吉非替尼（Gefitinib）是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，近年实验研究表明，吉非替尼可阻止肝癌细胞生长，还能阻止基质金属蛋白酶MMP-9的生成，提示可抑制肝癌的转移。埃罗替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂，体内外资料均表明其能选择性抑制EGF介导的肿瘤细胞增殖，具有显著的抑瘤活性。

恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管生成密切相关。贝伐单抗通过特异性抑制恶性肿瘤中高表达的VEGFR阻断肿瘤的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。舒尼替尼通过同时抑制VEGFR和PDGFR双靶点阻断肿瘤血管生成，抑制HCC增殖。试验性干预研究表明烟曲霉醇（TNP-470）、苏拉明、内皮抑素、金属蛋白酶抑制剂巴马司他（Batimastat）、IFN-α等多种抗血管生成剂均可通过阻断VEGF与VEGFR的结合而抑制HCC组织的生长和侵袭转移。本研究所在高转移人肝癌原位移植裸鼠模型上，用改进优化的噬菌体文库体内展示技术筛选出HCC肿瘤血管特异性靶向分子LCI-X7肽，可能在肝癌转移、复发诊断及靶向治疗等方面有较大的潜在应用价值。

基因靶向治疗的探索目前主要处于实验研究阶段并已取得显著进展。我们的研究表明，针对EGFR的非病毒型基因导入系统可靶向性地与EGFR结合从而将目的基因转导入肿瘤细胞。在高转移人HCC裸鼠模型中显著抑制肝癌的生长，而肿瘤肝内播散、腹壁转移、腹腔淋巴结转移和肺转移均明显减少，表明 EGFR介导的基因治疗对裸鼠人肝癌生长和浸润转移有明显的抑制作用，可望成为HCC靶向治疗的有效手段，在预防复发转移方面发挥作用。应用2’MOE修饰的反义Stat3寡核苷酸能特异性抑制人HCC细胞Stat3的表达，显著抑制高转移人肝癌细胞的生长、侵袭转移和血管生成，并明显延长荷瘤宿主的生存期，提示可用作治疗HCC的新疗法。

肿瘤基因—病毒治疗利用肿瘤增殖病毒在肿瘤细胞特异性增殖，高效表达抗肿瘤基因，其疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。利用甲胎蛋白（AFP）启动子结合隔离子等基因转录调控元件，构建特异性针对表达AFP的原发性肝癌细胞的溶瘤腺病毒载体，在表达AFP的肝细胞癌组织中特异性复制病毒并表达插入的外源基因，在体外细胞及动物体内肿瘤模型中均可特异性靶向杀伤肝癌细胞。也有报告利用基因重组技术构建人端粒酶逆转录酶启动子控制腺病毒E1A基因表达并携带内皮抑素基因的基因—病毒系统能在端粒酶阳性的肝癌细胞中特异性增殖并高效表达内皮抑素基因，对肝癌生长具有很强的抑制作用，具备治疗肝癌的潜力。

随着临床研究的深入，分子靶向治疗有望进一步提高疗效，为肝癌患者带来新的希望。

本文作者/叶胜龙

执行主编/尹学兵

值班编辑/七 七